每年，北美人在抗衰老产品上花费数十亿美元。
虽然大多数抗衰老产品试图逆转皮肤上的衰老迹象，但NMN旨在逆转体内的衰老迹象。主要原理通过靶向NAD+代谢治疗多种疾病的有前途的分子。
老规矩结论写在前：在您体内，NMN被转化为NAD+，NAD+是一种存在于您每个细胞内的辅助分子，并支持健康衰老的许多方面。NAD+代谢已被证明是生物化学反应的重要组成部分，是各种生理过程之间的联系。补充NAD+对抗衰老有明显作用，NMN也在所有NAD+前体中表现最亮眼，由于NAD+分子过大不能直接吸收，且效果不好，故推荐采用NMN作为前体补充。
NMN烟酰胺单核苷酸通过增加人体内的NAD+水平来改善/预防各种疾病。NMN是用于治疗多种疾病的有前途的分子，包括糖尿病，肥胖症，缺血再灌注损伤，心力衰竭，阿尔茨海默氏病，视网膜变性，急性肾损伤等。
本文介绍了您需要了解的有关NMN的功效与作用，包括其益处，副作用和剂量。大量文献采用来自谷歌学术文章图书馆，医药学专刊。
图：4大NAD+的主要合成过程，直接补充NMN作为NAD+前体效果最佳包括（长期保持健康膳食计划/运动健身/补充以NMN为代表的NAD+前体/医疗手段）NAD+是参与大量生化反应的一种辅助酶，已被发现是多种生物过程的网络节点。在哺乳动物细胞中，主要通过NMN合成NAD+，以补充NADase参与包括DNA修复，代谢和细胞死亡在内的生理过程的消耗。相应地，在许多疾病中观察到异常的NAD+代谢。在这篇综述中，我们讨论了如何在健康状态下维持NAD+的稳态，并提供了一些与NAD+失衡有关的与年龄相关的病理学例子。sirtuins家族，其功能是依赖NAD的，也进行了审查。服用NMN令人惊讶地证明，在一些与年龄有关的疾病小鼠模型中，病理状况得到了改善。已经启动了进一步的临床试验来研究NMN的安全性和益处。NAD+的生产和消费途径（包括NMN）对于更精确地了解和治疗与年龄相关的病理过程（例如糖尿病，缺血-再灌注损伤，心力衰竭，阿尔茨海默氏病和视网膜变性）至关重要。
烟酰胺单核苷酸（NMN）是NAD+生物合成的中间体之一，是由磷酸基团与含有核糖和烟酰胺（NAM）的核苷反应形成的生物活性核苷酸（Poddar等，）。NAM通过烟酰胺磷酸核糖基转移酶（NAMPT）直接转化为NMN。NMN的分子量为.g/mol（Poddar等，）。NMN有两种异头异构体形式，分别为alpha和beta，后者是活性形式（Poddar等，）。NMN存在于各种天然食品中，例如蔬菜，水果和肉。毛豆和西兰花分别含有0.47-1.88和0.25-1.12mgNMN/g，而鳄梨和番茄分别含有0.36-1.60和0.26-0.30mgNMN/g。然而，生牛肉仅含0.06-0.42mgNMN/g（Mills等人，年）。最近的临床前研究表明，使用NMN可以弥补NAD+的不足，而补充NMN可以在各种疾病中实现多种药理活性。
在这篇综述中，描述了NAD+生物合成途径及其与年龄相关的下降的可能原因。此外，还提供了有关NAD+剥夺在引起人类疾病中的作用以及NMN的应用如何对这些疾病产生积极影响的研究摘要
衰老对NAD+水平的影响NAD+生物合成途径随着年龄的增长而下降NAD+生物合成途径在衰老过程中的下降可能是NAD+水平降低的可能解释。NAMPT控制NAD+的水平，从而影响NAD依赖性酶（包括沉默调节蛋白和PARPs）的活性。
一项研究表明，老年小鼠的胰腺，白色脂肪组织（WAT）和骨骼肌等多个器官中的NAD+水平和NAMPT蛋白水平显着下降（Yoshinoetal。，）。然而，运动训练增加了骨骼肌中NAMPT的表达（Costford等，）。在具有肌肉特异性NAMPT转基因表达的衰老转基因小鼠中，NAD+水平和运动能力得以保留（Frederick等，）。这些结果表明，NAMPT的缺乏会导致衰老小鼠的NAD+水平降低，而运动可能会提高NAMPT表达，从而恢复NAD+水平。
NMN/NAD+的相关作用图解消耗NAD+的酶随着年龄的增长而被激活PARP1
PARPs在年代最初被认为是DNA损伤修复剂（Chini等人，）。衰老过程中DNA损伤的积累可能激活PARP，其中PARP-1是主要的细胞消耗NAD+的酶（Imai和Guarente，年）。Cockayne综合征（CS）是衰老相关的进行性神经变性，是由于Cockayne综合征A组（CSA）或B（CSB）蛋白突变引起的（Gitiaux等人，年;Scheibye-Knudsen等人，年））。在CS小鼠中，PARP抑制剂或NAD+补充剂可逆转由异常PARP激活引起的SIRT1激活和线粒体功能的下降（Scheibye-Knudsen等，）。一致地，另一种PARP抑制剂PJ34或敲除可提高NAD+，SIRT1活性和氧化代谢水平（Bai等人，年）。
CD38
CD38酶及其同源CD最初被描述为胸腺细胞和T淋巴细胞上的质膜抗原。他们在NAD+消费中的作用已被揭示；即CD/BST-1可以水解NR（Preugschatetal。，），而CD38可以水解NAD+生成NAM，腺苷二磷酸核糖（ADPR）和环状ADPR（cADPR）。此外，CD38还水解cADPR（DeFlora等，）和NMN（Grozio等，）。
在哺乳动物中，随着衰老过程中各种组织中CD38蛋白的表达和活性增加，NAD+和线粒体功能的水平通过SIRT3的调节而部分降低（Camacho-Pereira等，）。施用CD38抑制剂可升高细胞内NAD+水平（Escande等，;Boslett等，）。一致地，CD38敲除小鼠在多个器官中显示出明显更高的NAD+水平（Young等，）。
无菌Alpha和TIR基序1（SARM1）蛋白
无菌的含alpha和TIR基序的1（SARM1）蛋白的收费/白介素1受体（TIR）域呈现NADase活性（Rajman等人，年），其参与轴突损伤后轴突变性。响应神经元损伤，SARM1的TIR结构域裂解NAD+产生ADP核糖（ADPR）和环状ADPR，这可能有助于轴突变性（Essuman等人，）。矛盾的是，NAD+生物合成途径中酶的过度表达或提供NR可能抑制SARM1诱导的轴突破坏（Gerdts等，）。
总之，有许多方法可以恢复由于老化或其他疾病引起的NAD+水平消耗，包括改善NAMPT表达，提供NAD+前体或抑制NAD+，从而消耗PARP，CD38和SARM1的酶促活性。当前，补充NMN或NR被认为是增加NAD+水平的可行且高效的策略。
糖尿病在过去的四十年中，全球糖尿病患病率急剧上升。根据世界卫生组织的报告，糖尿病患者的人数从年的1.08亿增加到年的4.22亿。T2D的特征是胰岛素抵抗和随后的胰岛素分泌受损（Okabe等人，年）。NAD+的代谢在胰岛素敏感性和分泌中起关键作用，有时会因肥胖和衰老而中断。
Revollo等。结果表明eNAMPT是NAD+生物合成所必需的（Revollo等，）。在Nampt+/–小鼠中观察到胰腺β细胞中NAD+水平下降，葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）和葡萄糖耐量降低。NMN（ipmg/kg）处理后，在Nampt+/–和对照组小鼠中观察到相似的血糖和血浆胰岛素水平。同样，NAMPT抑制剂FK降低了NAD+的水平，并改善了原发性胰岛中葡萄糖刺激的胰岛素分泌，而NMN治疗逆转了这一缺陷（Revollo等人，年）。）。这些结果表明，Nampt介导的NAD+生物合成对于β细胞功能至关重要，NMN治疗可以缓解NAD生物合成和葡萄糖刺激的胰岛素分泌的不足。
肥胖与糖尿病有着千丝万缕的联系。微小RNA（miRNA）是代谢的关键调节因子，SIRT1的表达在健康状况和代谢性疾病中受到调节（Lee和Kemper，年）。在饮食性肥胖小鼠中，肝microRNA-34a（miR-34a）的升高抑制了NAMPT和SIRT1的表达，这是NAD+水平降低和SIRT1活性降低的原因（Choi等，）。SIRT1活性的降低导致脂肪酸β-氧化减少，脂肪生成和炎症增加的转录反应（Choi等，）。连续10天向小鼠腹膜内注射过表达miR-34a的小鼠NMN（mg/kg），逆转肝过表达miR-34引起的作用，并增强葡萄糖耐量（Choi等，）。这些结果表明，NMN可能是治疗与SIRT1功能障碍有关的肥胖相关T2D的潜在药物。
由于饮食中糖的摄入量高，人类代谢综合征和T2D的风险一直在增加（Malik等，）。在啮齿动物模型中，果糖的摄入有助于促炎作用的发展，这与胰岛素抵抗和T2D的发作有关（Roncal-Jimenez等，）。富含果糖的饮食（FRD）会导致类似T2D的症状，包括高血糖，血脂异常和发炎（Roncal-Jimenez等，）。用FRD喂养的小鼠显示出IL-1b和TNF-α的表达增加，这是促炎性表型。在FRD喂养的小鼠中GSIS和亮氨酸刺激的胰岛素分泌（LSIS）显着降低，这与血浆eNAMPT降低引起的胰岛功能障碍有关，而以mg/kg的剂量给予NMN则消除了FRD对小鼠GSIS和LSIS的不利影响（Caton等，）。
FRD增加了Inos（诱导细胞应激和细胞死亡）和Bax（促凋亡基因）基因的表达，并降低了Pdx1，Glut2和Gk基因的表达，这些对于葡萄糖检测和β细胞分化都是必不可少的。这些基因表达的变化通过NMN处理得以恢复。此外，通过NMN处理可以逆转FDR小鼠中Sirt1和Sirt3基因表达的下降。这些结果表明，NMN可以通过影响抗炎，胰岛β细胞分化和SIRT1激活相关基因的表达来改善胰岛功能。
吉野等。揭示了NMN的给药在抵抗饮食和年龄引起的T2D方面非常有效（Yoshino等，）。在他们的研究中，高脂饮食（HFD）喂养的小鼠肝脏和WAT中显示出显着降低的NAMPT蛋白和NAD+水平，而骨骼肌中则没有达到预期。分别连续10天和7天腹膜内施用NMN（mg/kg/天）后，由HFD诱导的雄性和雌性糖尿病小鼠肝脏和WAT的NAD+水平恢复。糖尿病雌性小鼠的葡萄糖和胰岛素耐受性受损明显改善。与雌性相比，NMN在逆转葡萄糖耐量受损方面的作用较雄性要轻，而雄性小鼠的胰岛素耐受性则保持不变。
吉野等。还证实了NMN通过逆转与氧化应激，炎症反应，免疫反应和脂质代谢相关的基因的表达来改善肝胰岛素敏感性（Yoshino等，）。例如，通过保护脂过氧化产物对维持肝胰岛素至关重要的谷胱甘肽S-转移酶α2基因（Gsta2）的表达被HFD抑制，但被NMN激活。NMN在HFD诱导的小鼠中显着影响与胰岛素抵抗相关的其他基因，例如白介素1β，脂蛋白1和丙酮酸脱氢酶激酶4（Pdk4）。此外，吉野等。揭示SIRT1负责基因表达动力学，而NFD恢复了其对HFD的抑制作用。
衰老是发展T2D的最高风险因素之一（Moller等，）。先前的研究表明，在衰老过程中，β细胞功能的逐渐下降与T2D的病理生理有关（Basu等，）。如上所述，NAD+和NAMPT水平在衰老过程中下降（Yoshino等，）。连续11天服用NMN（mg/kg/天）可以显着改善老年小鼠的葡萄糖耐量和利用率。而且，由HFD诱导的高脂血症也被该治疗逆转。同时，NMN对非糖尿病老年小鼠的葡萄糖稳态没有其他影响（Yoshino等，）。Mills等。（年）还证明了长期（12个月）施用NMN可以改善与年龄相关的胰岛素敏感性。服用NMN12个月后，肝脏中的甘油三酸酯水平降低，表明胰岛素抵抗降低。长期接受NMN干预的小鼠显示出血浆脂肪酸（FFA）的趋势，这与胰岛素敏感性的改善相一致（Mills等人，）。
Moynihan等。（）报道在3和8个月大时，胰腺β细胞中Sirt1剂量的增加改善了β细胞特异性Sirt1过表达（BESTO）转基因小鼠的GSIS和葡萄糖耐量。但是，同一组的BESTO小鼠在18-24个月大时并未显示出这些有益的作用（Ramsey等，）。据报道，Sirt1通过抑制Ucp2和改善胰岛β细胞中ATP的水平来改善葡萄糖刺激的胰岛素分泌（Bordone等，；Ramsey等，）。），在老年小鼠中被废除，导致维持高水平的Sirt1蛋白。此外，老年BESTO小鼠的NMN血浆水平显着下降，这表明Sirt1活性下降和BESTO小鼠葡萄糖反应性丧失是由于系统NAD生物合成下降所致。因此，向20个月大的BESTO小鼠腹膜内注射NMN（mg/kg）导致老年雌性雌性而不是雄性中的GSIS增强和葡萄糖耐量提高。
通常，这些发现证明NMN通过在NAD+生物合成和Sirt1活性增强中发挥作用，可以成为肥胖相关和年龄诱发的T2D的有前途的药物。
肥胖肥胖与多个器官的胰岛素抵抗有关。它是一种系统性代谢紊乱，涉及许多疾病的发病机理，例如T2D，非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD），动脉粥样硬化血脂异常和心血管疾病（Reaven，）。据报道，脂肪组织的功能障碍可能导致多个器官的肥胖相关代谢紊乱，因为脂肪组织对维持全身代谢健康的功能完整性有影响（Stromsdorfer等，）。HFD导致脂肪细胞中iNAMPT明显降低（Yoshino等人，；Chalkiadaki和Guarente，），但是在肥胖症中检测到eNAMPT升高（Catalán等，）。与iNAMPT在NMN合成中的明确功能相比，eNAMPT的意义是有争议的。响应细胞应激，营养提示或炎性细胞因子，脂肪细胞通过PI3K-AKT途径（Haider等，），SIRT1介导的途径（Yoon等，）或其他未知途径（Tanaka等）分泌eNAMPT。等，）。已表明eNAMPT的作用是促进炎症，抑制炎症（Revollo等，;Li等，;Pillai等，;Zhao等，;Jing等，），增加食物摄取量（Brunetti等，）以及胰岛素抵抗以及血浆游离脂肪酸浓度的调节（Stromsdorfer等，;Nielsen等，）。eNAMPT的功能在最近的研究中仍然难以捉摸，表明低浓度的二聚eNAMPT通过NAD+有益于β细胞功能，但是，较高的单体eNAMPT水平对β细胞功能表现出敌意作用（Sayers等，）。肥胖也与脂肪组织中NAD+/SIRT通路的衰减有关（Jukarainen等，）。这些发现表明，脂肪组织中NAMPT介导的NAD+生物合成可能参与了全身葡萄糖代谢的调节。
脂肪细胞特定的Nampt基因敲除（ANKO）小鼠表现出严重的多器官胰岛素抵抗，包括脂肪组织，肝脏和骨骼肌，独立于全身肥胖和体重增加。ANKO小鼠的血浆FFA利用率和局部脂肪组织炎症也增加了（Stromsdorfer等，）。在ANKO小鼠中，两种主要的脂联素，即脂连蛋白和脂肪酶的血浆浓度显着降低。据报道，脂联素和脂肪酶调节胰岛素敏感性和葡萄糖稳态（Kadowaki等人，年）。）。在ANKO小鼠的脂肪组织中，细胞周期蛋白依赖性激酶5（CDK5）和过氧化物酶体增殖物激活的受体γ（PPARγ）的磷酸化增加，这导致肥胖相关的磷酸化PPARγ特异性靶基因的基因表达显着下降。脂联素和脂肪酶。不出所料，口服NMN（mg/kg）4-6周后，ANKO小鼠脂肪组织中的NAD+水平显着增加。NMN治疗还改善了ANKO小鼠的多器官胰岛素敏感性，并使血浆胰岛素和FFA浓度正常化。此外，通过NMN处理可减少内脏脂肪组织（VAT）中PPARγ（Ser）和CDK5的磷酸化。因此，可以提高脂肪组织中脂联素和脂肪蛋白的血浆浓度和基因表达（Stromsdorfer等人，年）。因此，这些结果提供了证据，表明NMN可能是与肥胖相关的全身代谢紊乱，特别是多器官胰岛素抵抗的治疗分子。ANKO和棕色脂肪细胞特异性Nampt基因敲除（BANKO）小鼠均显示参与BAT的生热，线粒体生物发生和FFA代谢的基因程序受损（Yamaguchi等人，）。但是，只有ANKO小鼠对急性冷暴露，禁食和服用β-肾上腺素能激动剂的生热反应减弱（直肠和BAT的温度降低，全身耗氧量）。WAT中功能的更改可能会导致这种差异。WAT中NAMPT的缺乏通过使NAD+–SIRT1–caveolin-1轴失活而减少了肾上腺素介导的脂解作用，从而减少了作为BAT生热燃料来源的FFA的释放。NMN给药使这些代谢异常正常化，包括增加BATNAD+水平，降低BAT重量和BAT增白以及恢复WAT中小窝蛋白1的基因表达以及与BAT中产热，线粒体功能和FFA代谢有关的那些。此外，与ANKO小鼠相比，用NMN治疗的ANKO小鼠显示出更高的耐寒性（Yamaguchietal。，）。
多项研究证实体育锻炼对健康有多种益处，特别是在肥胖相关病例中（Vieira等，；Ross等，），其部分原因是由于NAD升高导致线粒体活性上调水平。小鼠模型显示，体育锻炼可以改善代谢器官中NAD+的水平和线粒体的生物发生（Ross等，）。因此，进行体育锻炼被认为是增加NAD+水平的有效方法。为了比较NMN补充和运动之间增加NAD+水平的效率，对HFD诱导的肥胖小鼠给予NMN（mg/kg）17天，或者每周6天每周跑步一次（45分钟/天），连续6周。根据结果，NMN治疗可增加肌肉和肝脏中NAD+的水平，而运动仅会增加肌肉中NAD+的水平。NFD治疗后，喂食HFD的小鼠肝脏质量和甘油三酯含量明显降低，柠檬酸合酶活性增加，这表明NMN可以增加脂肪的分解代谢。运动和NMN对肥胖引起的葡萄糖耐受不良有相似的作用，但是，Uddin等人，年）。乌丁等。（）还显示，与运动相比，NMN可以减少孕妇肥胖的影响。孕产妇营养过剩通常与婴儿出生体重增加，肥胖和后代长期肥胖的高风险有关（Castillo-Laura等人，年））。因此，研究降低后代风险的新策略很重要。一项研究发现，跑步机运动（持续9周）和NMN注射（持续15天）既可以减少肥胖，又可以改善葡萄糖耐量和线粒体功能。此外，与运动相比，NMN对肝脏脂肪分解代谢和合成的影响更强。这项研究表明，NMN治疗可能是逆转由母亲肥胖引起的负面影响的有效选择（Uddin等，）。
长期服用NMN可以剂量依赖性方式显着降低与年龄相关的体重增加。一项研究对小鼠进行了为期12个月（从5到17个月）的NMN给药。结果表明，与对照小鼠相比，和mg/kg剂量的NMN能够分别减轻小鼠体重4％和9％。在经NMN处理的小鼠和对照组小鼠之间，未观察到体长差异。与对照小鼠相比，经NMN处理的小鼠也维持较高的食物和水消耗水平，这表明NMN不会引起严重的副作用，如生长缺陷和食欲不振（Mills等人，）。总之，服用NMN可能是维持体重和逆转肥胖引起的代谢功能障碍的有效选择。
缺血-再灌注损伤已知缺血会降低组织中的氧气和ATP水平，从而导致细胞坏死。再灌注是一种再充氧过程，血液会重新进入先前的缺血组织，这通常会导致钙超载和ROS的产生（Sanada等，）。据报道，缺血再灌注会引发严重的组织损伤，对此，缺血预处理（IPC）是一种已确认的预防策略（Sanada等，）。
据报道，SIRT1的激活可以保护心脏免受缺血和再灌注（I/R）诱导的损伤（Hsu等，）。SIRT1上调心脏保护分子，例如MnSOD（抗氧化剂），Trx1（抗氧化剂）和Bcl-xL（抗凋亡），同时降低促凋亡分子，包括Bax和Caspase-3裂解。FoxO1是被Sirt1脱乙酰化的转录因子，部分介导SIRT1诱导的MnSOD上调（Hsu等，），从而保护心脏免受氧化应激的影响。此外，维持NAMPT表达对于预防由I/R引起的心肌损伤至关重要（Hsu等，）。SIRT1的脱乙酰酶活性取决于NAD+。因此，增强NAD+可能会促进SIRT1介导的IPC。
NMN已显示在缺血和再灌注条件下可保护心脏（Yamamoto等，）。山本等。发现Nampt+/–中IPC上调NAMPT，并且I/R损伤期间IPC对心脏的保护作用减弱。提示NAMPT介导IPC的保护作用。缺血30分钟后，心脏中的NAD+水平降低，并通过NMN给药暂时恢复正常。缺血前30分钟进行一次NMN给药或再灌注前和给药过程中重复给药4次，分别采用两种NMN模式，分别将梗死面积减少了44％和29％。但是，在缺血前12小时和再灌注前立即给药一次NMN并不能显着减少梗死面积。这些发现表明，NMN可通过I/R减少梗死面积，并且这种效应与时间有关。值得注意的是，NMN减弱了心肌缺血期间FoxO1乙酰化的增加，但NMN无法降低Sirt1-KO小鼠的梗死面积，
NMN抑制了I/R后梗死周围区域的心肌细胞凋亡，并显着改善了由I/R引起的左心室（LV）收缩功能。另外，NMN在心肌缺血期间激活自噬，这与NAMPT和SIRT1促进心肌细胞自噬的发现相一致（Hsu等，）。一项离体实验显示NMN减轻了老年大鼠的心肌I/R损伤（Hosseini等人，b）。用NMN治疗的大鼠表现出改善的心肌功能和减小的梗塞面积。此外，NMN通过改善抗氧化系统，恢复氧化应激，减少线粒体ROS的产生和膜去极化，对线粒体功能产生积极影响。重要的是，NMN和褪黑激素的组合可以产生更强的心脏保护作用。
缺血期间的糖酵解刺激和再灌注期间的酸中毒增强是NMN诱导的心脏保护作用的其他机制（Nadtochiy等人，）。在正常情况下，心脏ATP的产生是通过脂肪酸的β-氧化来实现的（Stanley等，）。通常认为通过糖酵解产生ATP是心脏病理和心力衰竭的一种表现（Stanley等，）。然而，最近的研究表明，糖酵解具有心脏保护作用（Gohil等，）。Nadtochiy等。报道了NMN刺激缺血过程中的糖酵解并增加ATP的产生，这部分有助于NMN诱导的心脏保护作用（Nadtochiy等人，年）。IR损伤会触发线粒体通透性过渡孔（mPTP）的开放。酸性pH值在缺血过程中维持PT孔的封闭状态，但是，再灌注过程中pH值的变化会促进线粒体孔的开放（Griffiths和Halestrap，）。添加酸性介质可通过在早期再灌注中维持PT孔的封闭状态来提供心脏保护作用（Cohen等，）。值得注意的是，酸中毒可能通过刺激Pi摄取而促进高能线粒体中的mPTP（Kristian等，）。NMN会升高心脏乳酸和丙酮酸引起酸中毒，从而防止IR引起的损伤（Nadtochiy等人，）。
Park等。（）显示NMN拮抗全球脑缺血损伤。缺血性损伤会增加自由基的产生，从而导致DNA氧化损伤和PARP1活化，不受控制的PARP1活化会降低NAD+，从而进一步降低ATP合成，从而导致细胞死亡（Strosznajder等，）。相反，NMN通过抑制PARP1的NAD+分解代谢来维持缺血性组织的生物能代谢并减轻脑损伤，从而维持正常的细胞NAD+水平。在开始再灌注后30分钟进行NMN治疗可减少海马CA1神经元细胞死亡并改善局部缺血引起的海马功能障碍（Park等，））。前脑缺血后海马组织中的NAD+水平显着降低，而NMN抑制NAD+的这种降低。同时，研究表明，患有脑缺血的小鼠海马PARP蛋白水平显着升高，并伴随着ROS产生升高。有趣的是，在再灌注开始时通过施用NMN可以阻止这种效应。值得注意的是，当以62.5mg/kg的剂量给药时，与其他剂量（、、和31.25mg/kg）相比，NMN产生了最佳的治疗效果，这表明高剂量的NMN可能会对缺血后产生不良影响神经元。实际上，神经损伤中NMN的积累会促进轴突变性（DiStefanoetal。，），NMN脱酰胺酶延缓Wallerian变性并挽救轴突生长缺陷（DiStefanoetal。，）。最近，Klimova等。（年）揭示了脑缺血中线粒体NAD+代谢，线粒体动力学和ROS产生之间的新型联系。他们表明，NMN处理可防止缺血后线粒体NAD+的耗竭，抑制线粒体断裂，并通过依赖SIRT3的机制减少ROS的产生（Klimova等，）。超氧化物歧化酶2（SOD2）的活性，一种重要的线粒体抗氧化酶，在缺血后被其乙酰化程度的增加所抑制，可以通过NMN处理来逆转。此外，NMN还可以防止缺血诱导的线粒体裂变动力蛋白相关蛋白（Drp1）磷酸化（Klimovaetal。，）。
WangP.等。（年）已经证明NAMPT通过依赖SIRT1的AMPK途径促进神经元存活来预防缺血性中风。作为NAMPT的酶促产物，NMN减轻了脑梗死的大小，神经功能缺损和神经元细胞死亡（WangP.等，）。此外，赵等人强调了NAMPT-NAD级联在缺血性中风后再生神经发生中的重要作用。（年），并在脑缺血后12小时首次给予NMN补充7天，改善了缺血后的再生神经发生。
心力衰竭和心肌病
心力衰竭是心脏病发展的最终阶段，是指心脏由于收缩压和/或舒张功能受损而无法抽出足够的血液来满足组织的代谢需求。通常，热衰竭总是与心脏扩大和心室扩张有关（Pillai等，）。
心力衰竭是与线粒体呼吸功能障碍相关的疾病之一（Karamanlidis等，））。发现缺失Ndufs4（一种对复合物I的装配和/或稳定性至关重要的蛋白质）会导致心脏中复合物I功能的显着丧失。心脏特异性Ndufs4KO（cKO）小鼠不仅在正常压力下表现出正常的寿命和心脏功能，而且在基线工作量或工作量急剧增加期间也表现出正常的心肌能量和收缩功能。然而，在长期增加工作量（包括压力超负荷和反复怀孕）后，患有复杂I缺乏症的cKO小鼠发展为心力衰竭和高细胞死亡，无法用氧化应激机制来解释。复合物I缺乏症显着降低了NAD+/NADH比率，从而抑制了sirt3活性，增加了线粒体蛋白的乙酰化程度，并使mPTP致敏。另外，Karamanlidis等，）。
Lee等。报道说，线粒体蛋白超乙酰化是由NADH/NAD+升高引起的，通过两种不同的机制增加了发生心力衰竭的风险（Leeetal。，）。苹果酸天冬氨酸穿梭（MAS）调节细胞质和线粒体NAD+氧化还原状态之间的通讯，将糖酵解产生的胞质NADH中的电子转移到线粒体中进行氧化磷酸化（LaNoue和Williamson，;Lee等，）。在线粒体功能障碍期间，MAS的过度乙酰化会降低胞浆中NAD+/NADH的比率，从而诱导mPTP相关的细胞死亡和心力衰竭的发展（Elrod等，）。Lee等。（年）还确定了寡聚体敏感的赋予蛋白质（OSCP）上的赖氨酸70的乙酰化通过促进mPTP与调节mPTP的亲环蛋白D（CypD）的相互作用而敏化了mPTP的开放。因此，通过使NAD+氧化还原平衡正常化，施用NMN可以逆转这些蛋白质的过度乙酰化，从而保护小鼠免于心力衰竭。
Kruppel样因子4（KLF4）对于心脏线粒体体内稳态至关重要。因此，患有心脏特异性KLF4缺乏症（CM-K4KO）的小鼠对压力超负荷引起的心力衰竭更为敏感（Liao等，）。张等。发现心脏KLF4缺乏会导致线粒体蛋白（包括SOD2，CypD和长链酰基辅酶A脱氢酶（LCAD））过度乙酰化，从而损害线粒体的代谢功能并使CM-K4KO心脏易患应激性功能障碍（Zhang等年）。同时，在缺少KLF4的心脏中Sirt3，NAD+和NAMPT的表达降低，所有这些都降低了线粒体中的脱乙酰酶活性。此外，NMN增加了心脏组织中NAD+的水平并使线粒体蛋白的乙酰化水平正常化。值得注意的是，NNM保留了心脏的收缩功能，并保护了CM-K4KO小鼠在压力超负荷期间免于心力衰竭。LCAD是一种脂肪酸氧化（FAO）酶，可氧化长链脂肪酸，这是心脏的主要燃料。该酶的活性取决于Sirt3-NAD+脱乙酰基（Hirschey等人，年），并且急性NMN治疗增加了线粒体的FAO含量，这表明NMN可以改善心脏能量和心脏功能。CM-K4KO心脏在受到压力时在心肌中显示出很高的细胞死亡率，而NMN给药可防止压力超负荷的心脏中的细胞死亡。最后，发现NMN可以通过依赖于Sirt3的脱乙酰基作用和SOD2的激活来响应氧化应激，从而保留线粒体的超微结构并减少CM-K4KO心肌中的ROS和炎症（Zhang等，）。总而言之，短期服用NMN可以预防心脏线粒体的稳态并预防心力衰竭。
马丁等。（年）报道，NMN在弗里德赖希共济失调（FRDA）心肌病模型中以SIRT3依赖性方式改善了心脏功能和生物能，这是一种具有frataxin-KO（Fxn–/–，FXN-KO）的小鼠遗传性心肌病模型。每周两次NMN（mg/kg），持续4-5周，可改善舒张功能，并使FXN-KO中不良的心脏收缩力正常化。缩短的射血时间（ET）表示患有心力衰竭或特发性扩张型心肌病的患者的收缩力降低或严重的LV功能障碍（Dujardin等，）。FXN-KO小鼠表现出ET缩短，而NMN治疗显着增加ET（Martin等，）。
补充NMN还可以改善心脏能量利用率，并减少FXN-KO心脏的能量浪费。在FXN-KO中，心脏效率（CE）（用于机械功的能量与可用总能量之比）降低了。此外，FXN-KO小鼠还显示出增加的心室-动脉耦合（VC）比率，这是另一个参数，代表收缩期将主动脉中的心室机械能（ME）转换为水能的效率（Suga，;Walley，）。NMN治疗可以使FXN-KO心力衰竭模型中的CE和VC正常化。压力-容积面积（PVA）是ME和势能（PE）的总和（Suga，）。在FXN-KO心脏中，很大一部分PVA是以PE而不是ME的形式消耗的，这表明心力衰竭会浪费更多的能量。但是，NMN治疗可通过使PE在PVA中的比例正常化来改善心肌能量利用。
此外，该研究报告称，由于FA代谢减少和依赖SIRT3的碳水化合物代谢减少，NMN诱导的能量浪费减少与全身能量消耗（EE）的显着减少平行（Martin等人，年）。FXN-KO小鼠的全身每日FA氧化水平升高和血清甘油三酯水平升高，而NMN补充剂则阻止了这种升高。此外，NMN通过减少FXN-KO心脏的全身和心脏葡萄糖利用来减少组织乳酸盐的产生并抑制糖酵解，从而改善CE和功能（Martin等人，年）。重要的是，NMN的治疗作用是通过FXN-KO心脏中SIRT3的去乙酰化介导的（Martin等，）。总之，这些发现提供了临床前证据，即NMN可能是一种有前途的心力衰竭和心肌病药物。
血管功能障碍心血管疾病（CVD）是全球死亡的主要原因。衰老是该疾病的发展危险因素。血管内皮功能障碍和较大的弹性动脉僵硬度是临床CVD的两个先决条件和预测指标（Mitchell，年）。血管氧化应激导致血管内皮功能障碍和较大的弹性动脉僵硬度（Bachschmid等，）。过量的超氧化物会降低一氧化氮（NO）的生物利用度，一种具有血管保护作用和血管扩张性的分子，从而导致大型弹性动脉中的结构蛋白（如胶原蛋白和弹性蛋白）发生变化（Seals等人，年））。分别通过内皮依赖性扩张（EDD）和主动脉脉搏波速度（aPWV）评估血管内皮功能障碍和较大的弹性动脉僵硬度（dePicciottoetal。，）。老老鼠的颈动脉EDD受损，NMN口服补充剂（mg/kg）持续8周可通过帮助其重新获得NO介导的扩张和减少动脉氧化应激来恢复老老鼠的EDD（dePicciotto等，）。此外，根据先前的研究，NMN恢复了老年小鼠动脉中SIRT1的表达和活性，这表明SIRT1的表达和活性降低导致衰老的动脉EDD受损（Donato等，；Gano等）。等，年）并使用SIRT1激活剂，通过部分降低氧化应激来改善EDD（Gano等人，）。
随着年龄的增长，大的弹性动脉的刚度增加会降低动脉缓冲收缩压喷射所产生的压力升高的能力（dePicciotto等，）。I型胶原蛋白是动脉壁中的一种负载蛋白，在衰老过程中会增加，而主要的结构蛋白弹性蛋白在老动脉中则逐渐减少（Diez，年）。使用NMN的治疗还可以通过逆转全血管I型胶原蛋白的积累并增强动脉弹性蛋白来降低衰老小鼠的大弹性刚度（dePicciotto等，）。一项最新研究表明，NMN补充剂对血管功能的保护作用与衰老小鼠主动脉中抗衰老miRNA表达谱的增加有关（Kiss等，b）。
大脑是一个代谢活跃的器官，它依靠血液循环来输送营养并消除代谢废物（Tarantini等，）。脑微血管健康对于脑灌注至关重要，有助于维持健康的脑功能。响应于增加的神经元活动，调节脑血流量可通过神经血管偶联（NVC）维持细胞稳态和功能（Tarantini等人，）。微血管内皮响应于神经元和星形细胞活化的增加而释放血管舒张剂（NO）（Toth等人，）。有几条证据表明，NVC反应在衰老过程中受损，从而导致与年龄相关的认知障碍（Toth等人，年；Balbi等人，年）。新兴研究表明，线粒体氧化应激和线粒体功能障碍的增加会导致衰老过程中神经血管的损伤（Springo等，）。
一项有关老年小鼠的最新研究报告显示，NMN可以恢复脑微血管内皮功能和NVC反应（Tarantini等，）。将NMN（ipmg/kg）连续14天注射入雄性成年小鼠（24个月大）。该处理通过重新建立NO释放而恢复了老年小鼠中NVC的NO介导，这导致了老年小鼠主动脉中内皮NO介导的血管舒张。年龄相关的线粒体氧化应激减弱了NVC反应的NO介导。NMN增加了SIRT1的激活，从而逆转了mtDNA编码的亚基，减弱了mtROS的产生，并改善了线粒体的生物能。因此，NMN可以通过改善内皮功能，减轻内皮氧化应激以及改善NVC反应来恢复脑微血管的保护作用（Tarantini等，）。
年龄相关的NAD+耗竭和相应的SIRT1失调与脑微血管中血管生成过程受损有关。然而，一项研究表明NMN可以挽救老年脑微血管内皮细胞（EC）的血管生成能力（Kiss等，a）。最近，同一团队鉴定了个在老年神经血管单元中差异表达的基因，其中个被NMN转移回年轻的表达水平（Kiss等，年）。补充NMN可逆转与年龄相关的神经血管基因表达变化，包括SIRT1激活，线粒体保护，抗炎和抗凋亡（Kiss等，年）。
从40岁开始，人类的组织灌注逐渐下降，这在生命的最后几十年经常导致器官功能障碍和全身无力（LeCouteur和Lakatta，年）。EC的数量和功能会随着年龄的增长而下降，从而导致EC在肌肉中的凋亡增加，新血管形成减少和血管丢失（Wang等，）。这些变化减少了肌肉质量和衰老过程中的耐力（Prior等，）。Abhirup等。报道说，ECs中的SIRT1对于响应从肌细胞分泌的促血管生成信号是必需的，而NMN治疗通过增加毛细血管密度来改善老年小鼠的血流和耐力（Das等，）。在同一项研究中，老年小鼠骨骼肌中EC和毛细血管的数目和密度显着降低，这可能与血管生成受损有关。内皮特异性SIRT1基因敲除小鼠（ESKO）表现出相同的衰老表型，包括毛细血管密度降低和运动耐力降低。内皮SIRT1的过表达使ECs对血管内皮生长因子敏感，从而改善了肌肉的新血管形成，从而增加了毛细血管的密度和耐力。此外，NAD+/SIRT1负调控Notch信号传导（Guarani等，），这是血管形成必不可少的信号传导途径（Blanco和Gerhardt，）。
因此，NMN可以通过SIRT1介导的Notch信号传导抑制来恢复老年小鼠的血管生成。将NMN（mg/kg/天）通过饮用水给药给老年小鼠，持续2个月。该药物可恢复毛细血管的数量和密度，增加可溶性氧（sO2）的水平，并改善老年小鼠的耐力。但是，这些影响在SIRT1基因敲除小鼠中被取消。此外，外源性硫化氢（H2S）增强了NMN的作用。
所有这些研究表明，NMN可能是治疗与心血管功能障碍引起的血流减少相关的各种疾病的有利药物。
脑出血脑出血（ICH）是由机械性损害引起的原发性脑损伤，引起血肿。它有时可能发展为继发性损伤，主要是随后的病理生理变化，包括血脑屏障（BBB）破坏，血红蛋白诱导的铁超负荷，神经细胞死亡，神经炎症和氧化应激（Zhou等，；Wei等人，b）。一项研究表明NMN可能是治疗ICH的有前途的药物（Wei等人，b）。在用胶原诱导的脑出血（cICH）治疗后30分钟，将单剂量的NMN（mg/kg）注射到CD1小鼠中。NMN治疗可缓解cICH引起的水肿并改善神经功能。使用NMN进行治疗可减少出血区域的细胞死亡和氧化应激。此外，它抑制cICH诱导的小胶质细胞活化和中性粒细胞浸润，并抑制炎症相关因子，包括TNF-α和IL-6。细胞间粘附分子-1（ICAM-1）蛋白是一种粘附分子，对于ICH后神经炎症激活过程至关重要。NMN治疗还抑制了cICH后ICAM-1的升高（Sozzani等，;Wei等，b）。
ICH的第二阶段主要是由血红蛋白的分解产物血红素引起的毒性引起的。它导致细胞死亡并引起广泛的局部炎症/氧化应激。血红素可诱导HO-1（一种普遍存在的酶），该酶可氧化切割促氧化剂血红素以产生胆绿素和一氧化碳。NMN还可以提高核Nrf2蛋白的表达以上调脑组织中HO-1蛋白的表达，从而抑制神经炎症和氧化应激，并有助于ICH中的神经保护（Mylroie等，；Wei等，b）。最后，长时间的NMN治疗7天可显着阻止由ICH引起的体重下降和神经功能缺损。
Carrie等。还报道了NMN补充剂可保持线粒体功能，减轻炎症并增加失血性休克的生存率（Sims等人，）。乳酸性酸中毒是无氧代谢的副产品，用于评估受伤患者的复苏成功（BroderandWeil，）。高乳酸水平反映了组织灌注不足，这又与休克的严重程度和生存能力有关（Rixen和Siegel，年）。用NMN预处理（mg/kg/天，连续5天，口服）和复苏（mg/kg，静脉内）可显着降低定压出血性休克期间的血清乳酸水平。
随着出血性休克期间损伤的严重性，各种组织中NAD+的浓度会迅速降低（Wurth等，），这可能导致重要器官的功能障碍。在低氧条件下，线粒体电子传输链无法有效地将NADH再氧化为NAD（Wheaton和Chandel，年）。NMN治疗可以补偿NAD+水平的下降，并在肾脏和肝脏中均保持NAD/NADH的比率。失血性休克和复苏后，三磷酸腺苷的储备也会减少，NMN治疗也可以恢复肾脏的储备，但不能恢复肝脏的储备。这可能是由于肝脏中ATP消耗增加所致。NMN的治疗可保留失血性休克和复苏后受损的复杂的I依赖（CI依赖）呼吸。
失血性休克和复苏通常伴随细胞因子水平升高，氧化应激和胰岛素抵抗性高血糖症，这表明存在炎症（Sims等人，年）。细胞因子IL-6的循环水平是人类患者死亡率的预测指标（Stensballe等，）。用NMN治疗可显着降低血清IL-6细胞因子水平，并减轻休克诱发的高血糖症。最重要的是NMN可以增加失血性休克后的生理储备并提高生存率。用NMN进行预处理可提高动物耐受更长时期的灌注不足的能力。使用NMN进行复苏可显着提高生存率。
组织纤溶酶原激活剂（tPA）用于急性脑缺血的治疗。tPA治疗的窗口在0-4.5小时内。延迟的tPA治疗不会减少梗塞，但会加剧出血性转化（Wei等人，a；Zhang等人，）。Wei等。（a）提示NMN可以减轻tPA诱发的脑缺血后出血性转化，而不会改变tPA的溶栓活性。在这项研究中，延迟tPA治疗导致大脑中动脉闭塞（MCAO）小鼠的死亡率很高。但是，单剂量NMN（mg/kg）注射（ip）可以降低死亡率。NMN也减轻了延迟的tPA诱发的严重梗塞体积和脑水肿。tPA延迟引起的脑出血是致命的，但NMN可以显着降低tPA延迟小鼠同侧半球的脑出血和较高的血红蛋白水平。在延迟的tPA治疗小鼠中，NMN的给药还抑制了神经细胞凋亡并改善了小胶质细胞的活化，并减少了神经炎症。
据报道，破坏BBB可能是tPA引起的出血性转化的原因（Kastrup等，）。tPA会激活基质金属蛋白酶（MMP），从而破坏紧密连接蛋白（TJP）（Rempe等人，）。与以前的发现一致，tJP的蛋白质水平（claudins，occludin和zonularoccludens-1）被下调，并且在延迟的tPA治疗中MMP9和MMP2的活性增强，这表明BBB的完整性受到损害。NMN处理可显着逆转这些变化并保护BBB完整性。因此，NMN可能是治疗tPA引起的出血性转化的潜在药物。
也有报道称NMN能够在冷冻伤的早期和慢性阶段保护大脑（Zhang等，）。这些研究表明NMN可以作为各种原因的ICH的治疗方法。
神经保护和认知功能认知能力下降是衰老的许多症状之一，而调节成人神经发生可能是克服疾病的一种治疗策略。脑中有两个不同的神经干细胞（NSC）群体，分别位于颗粒下区域（SGZ）和脑室下区域（SVZ）。它们可以自我更新并分化为瞬时扩增祖细胞，即神经干/祖细胞（NSPC）。NSPC经历有限的，沿谱系限制的细胞分裂，以分化为大脑的主要细胞类型，例如神经元，少突胶质细胞和星形胶质细胞（Artegiani和Calegari，；Jadasz等，）。研究表明，衰老是NSPC增殖的负调节剂，而NSPC可以在衰老的大脑中重新激活（Artegiani和Calegari，年）。因此，恢复NSPC的功能可以有效防止与年龄相关的认知能力下降。
莉安娜（Liana）和新一郎（Shin-ichiro）确定，响应于侮辱性脱髓鞘反应，NAMPT介导的NAD+生物合成对于NSPC自我更新，增殖和分化为少突胶质细胞至关重要（Stein和Imai，年）。研究发现，海马中NAD+的水平和NAMPT的表达随着年龄的增长而下降。但是，长期的NMN管理能够维护NSPC库。此外，他们发现，使用NMN可以减少NAD+水平降低引起的少突胶质生成的缺陷。因此，NMN可能是维持NSPC库和重新激活NSPC的有前途的药物，可以改善衰老和神经退行性疾病引起的髓鞘再生（Stein和Imai，年）。此外，赵等。（年）NMN能够诱导NSC增殖（通过SIRT1和SIRT2）并促进NSC分化（通过SIRT1，SIRT2和SIRT6）。
诸如焦虑症之类的精神疾病在老年人中很普遍，占人口总数的总精神疾病的10％至20％，其中大多数是痴呆症或重度抑郁症（Regier等，）。晚年焦虑症会给个人和社会造成沉重的经济负担。肖恩等。发现老年小鼠在情境恐惧条件测试期间对厌恶刺激产生了认知超敏反应，这与年龄相关的情绪和感觉处理变化有关（Johnson等，））。此外，海马CA1区中NAMPT的特异性敲除可以概括与年龄相关的认知超敏反应，而齿状回特异性NAMPT敲除小鼠则没有显示认知超敏性。
肖恩等。发现钙/钙调蛋白依赖性丝氨酸蛋白激酶（Cask）是突触和细胞连接中至关重要的多域支架蛋白（Hsueh，），是NAD+减少的下游效应子，在海马中也下调。在衰老期间（Johnson等，）。因此，肖恩等。提出了一个模型来证明海马神经元（尤其是CA1神经元）中NAMPT和NAD+的水平在衰老过程中下降，从而导致SIRT1活性降低以及随后海马中Cask表达的下调。桶与N-甲基-D-天门冬氨酸受体（NMDAR）的GluN2B亚基相互作用，以运输含GluN2B的囊泡（Jeyifous等，），而木桶的减少可能会导致突触中含GluN2B的NMDAR功能异常，这可能会导致衰老期间的广泛认知和行为障碍（Johnson等，）。即使在很短的时间内补充NMN，也可以减少认知超敏反应并改善某些厌恶刺激以及其他相关行为的感觉处理方面（Johnson等，）。因此，NMN管理部门可以预防和治疗此类认知障碍，并提高老年人的生活质量。
NMN还通过改善脑血管（Kiss等人，a;Tarantini等人，）和线粒体功能并减少衰老动物前额叶皮层和海马的细胞凋亡（Hosseini等人，a）来防止衰老诱导的认知障碍。。Lu等。（年）报道，在帕金森氏病的体外模型中，NMN改善了能量活动和存活率。方等。（）还证明了NR和NMN能够通过调节小鼠和共济失调毛细血管扩张症（AT）的蠕虫模型中的线粒体吞噬作用和增强DNA修复来使神经肌肉功能和记忆正常化。
一项研究表明NAMPT酶促活性增强剂P7C3在肌萎缩性侧索硬化症（ALS）小鼠模型中可能具有神经保护作用（Tesla等人，），并且ALS患者中的iNAMPT水平低于年龄匹配者控件（Wang等，）。Wang等。（）使成年小鼠投射神经元中的NAMPT沉默并产生Thy1-YFP-Nampt–/–表现出一般运动异常，肌肉萎缩，进行性运动功能缺陷和寿命较短的cKO小鼠，其中一些是ALS的关键特征。投影神经元中NAMPT的缺失导致线粒体代谢功能障碍，并破坏线粒体体内稳态。Wang等。NAMPT基因敲低破坏了线粒体裂变/融合之间的平衡，并导致更多的碎片化，这可能导致随后的神经元变性。thy1-YFP-Nampt–/–cKO小鼠在大脑中表现出神经变性，特别是在运动皮层中，并且乙酰化蛋白增加，这表明NAD+相关的扰动导致Sirt3活性降低。同样，许多证据表明，增加的Sirt1和Sirt3脱乙酰基活性在运动神经元变性疾病（例如ALS）中具有神经保护作用（Fu等人，；Watanabe等人，）。
thy1-YFP-Nampt–/–cKO小鼠还表现出广泛的神经肌肉接头（NMJs）异常，已知该异常会破坏突触连接并导致突触传递不良。值得注意的是，NMN（mg/kg）的治疗可减轻疾病的严重程度，恢复运动功能，并延长Thy1-YFP-Nampt–/–cKO小鼠的寿命。最近，该研究小组还报告说，投射神经元中NAMPT的缺失会对NJM的功能和结构产生有害影响，包括突触小泡循环功能受损，运动终板的形态变化，骨骼肌收缩反应的改变以及明显的肌节错位（Lundt等，）。通过施用NMN（mg/kg/天）14天可以逆转这些有害作用。然而，NMN治疗不能恢复由Nampt缺失引起的骨骼肌线粒体形态变化（Lundt等，）。因此，NMN是用于运动神经元（MN）退化性疾病（包括ALS）的潜在治疗药物。增加NAD+挽救途径可以减轻神经退行性疾病的症状。
阿尔茨海默氏病AD是进行性痴呆，其特征在于疾病进展的早期阶段的记忆丧失。目前，尚无用于AD治疗的有效疗法。此外，其分子基础尚未阐明（Gong等，）。因此，需要集中精力寻找针对该疾病的有效治疗药物。
线粒体功能障碍是许多神经退行性疾病的特征，包括阿尔茨海默氏病（AD），帕金森氏病（PD）和亨廷顿氏病（HD）（Hroudova等，）。线粒体的形态和功能异常可能导致与AD相关的电子传输链和ATP产生缺陷（Hroudova等，；Long等，）。NAD+作为辅助因子对于三羧酸循环，线粒体氧化磷酸化和糖酵解相关的酶促反应至关重要，而细胞中NAD+的水平对于神经元存活至关重要（Liu等人，年））。因此，预防NAD+耗竭并增强细胞能量可能是神经退行性疾病的一种疗法（Long等，）。
一项研究报道NMN改善了AD小鼠的NAD+分解代谢并改变了线粒体的形态动力学（Long等，）。在研究中，AD嵌合淀粉样前体蛋白APP（SWE）/PS1（Δ?9）双转基因（AD-Tg）小鼠在3个月大时显示大脑和肌肉的线粒体耗氧率（OCR）不足。将NMN（mg/kg）连续皮下注射给AD-Tg雌性和雄性小鼠28天，这可以逆转AD模型中的线粒体OCR缺陷。尽管如此，在同一项研究中，与非转基因（NTG）小鼠相比，AD-Tg小鼠的大脑中全长突变型人APP水平显着增加。NMN的使用降低了AD-Tg小鼠的全长突变APP的表达。与NTG小鼠相比，ADRTg中SIRT1和CD38的免疫反应性也显着增加，这可能归因于NAD+分解代谢。与Ag-TD小鼠相比，用NMN预处理的AD小鼠显示出较低的SIRT1免疫反应性，但与NTG小鼠相比，仍具有较高的SIRT1。
线粒体形态对其功能至关重要，例如线粒体呼吸和钙稳态。融合和裂变是线粒体的两个基本过程，对细胞存活和疾病易感性至关重要。神经系统的保护与融合和裂变过程相关，这两者都有助于消除受损的细胞器（Escobar-Henriques和Anton，年）。施用NMN可增加线粒体的长度，并减少海马亚区的碎裂（Long等，）。一项研究报告称NMN通过依赖SIRT3的机制改变线粒体动力学（Klimovaetal。，）。Nina等。还显示单剂量NMN治疗后海马线粒体中裂变蛋白活性形式的磷酸化Drp1（S）（pDrp1）的水平显着降低，在AD-Tg小鼠中观察到相同的结果（Long等等人，年）。NMN还降低了线粒体蛋白（例如线粒体SOD2）的乙酰化程度，后者是一种重要的抗氧化酶，也是SIRT3的靶标之一。SOD2将超氧化物催化成过氧化氢和氧气，然后被谷胱甘肽过氧化物酶转化成水（Chen等，）。研究表明，线粒体形态与ROS的产生有关，并且ROS的积累可以诱导更多的线粒体碎片化（Willems等人，）。因此，NMN处理可通过SIRT3依赖性SOD2脱乙酰基作用降低海马ROS，从而降低经由pDrp1的线粒体片段化（S）。
已经广泛报道了Aβ寡聚体负责AD病理。与正常的大脑相比，它们通常在AD额叶皮质中积累多达70倍（Gong等，）。Wistar大鼠与Aβ的脑室内输注1-42用作AD小鼠模型的低聚物。腹膜内NMN（mg/kg）治疗可改善其认知和记忆功能，这可能是NMN减少了氧化应激作用的结果（Wang等，）。长期增强（LPT）是一种记忆和学习功能的机制，被Aβ低聚物显着抑制，但NMN处理能够防止器官型海马切片培养物（OHC）中的这种抑制作用。氧化应激和高浓度的ROS对突触传递具有毒性作用，这在神经退行性变中至关重要（Guidietal。，）。NMN的管理阻止Aβ引起的ROS的积累1-42寡聚体在耳蜗外毛细胞，这可能是对记忆和学习提高的原因。所述NMN治疗也减弱NAD+和ATP的神经元细胞死亡和减少Aβ1-42低聚物处理过的海马切片（Wang等人，。）。
c-JunN末端激酶（JNKs）是一类多功能信号蛋白激酶，可响应各种细胞应激反应和炎症介质（Mehan等，）。然而，JNK的异常激活与阿尔茨海默氏病的发病机理有关。一项研究表明NMN可以通过抑制AD-Tg小鼠海马和大脑皮层的JNK激活来逆转AD（Yao等人，）。NMN的使用改善了淀粉样蛋白引起的突触丧失和功能障碍，并逆转了AD-Tg小鼠的认知障碍，包括空间学习，空间记忆和情境记忆的严重损害。
此外，NMN降低了β淀粉样蛋白的产生和淀粉样蛋白斑的负担（Yao等，）。NMN调节AD-Tg小鼠中APP裂解分泌酶的表达，包括sAPPα升高和sAPPβ降低。先前的研究表明，APP在苏氨酸上的磷酸化可以促进APP的β-分泌酶裂解，从而导致更多的Aβ生成（Colombo等，）。SIRT1激活通过抑制rho相关激酶（ROCK1）的表达促进了淀粉样前体蛋白的非淀粉样生成α-分泌酶的加工（Qin等，）。这些结果表明，NMN可能会增强非淀粉样蛋白的APP加工，从而降低AD-Tg小鼠的Aβ病理。神经炎症，对AD发展的关键反应（Morales等人，年）被NMN治疗抑制了AD-Tg小鼠（Yao等人，年），包括IL-6，IL-1β和TNFα的降低。这些促炎细胞因子通过依赖于JNK的MAPK途径刺激β-分泌酶和γ-分泌酶在大脑中产生更多的Aβ（Liao等，）。总之，NMN至少部分地通过抑制JNK活化而改善了认知能力并减少了淀粉样斑块，突触，β-分泌酶的丧失和神经炎症。
这些研究表明，NMN可能是管理AD的可行干预措施。
视网膜变性和角膜损伤感光体对于光传导至关重要，这是光子学所必需的，并且感光体分为两类：棒状和圆锥形。视杆和视锥光感受器分别在环境光下介导昏暗和精确的中央视觉（Lin等人，年）。感光细胞的死亡导致视力丧失，这在许多疾病中都会发生，包括与年龄有关的黄斑变性（AMD），色素性视网膜炎（RP）和Leber先天性黑眼症（LCA）（Wright等，）。据报道，由于NAD+生物合成减少和蛋白质折叠受损，NMNAT1中的突变会导致LCA（Koenekoop等，）。因此，NAD+生物合成在感光器功能和存活中起作用。
基因敲除中的视杆细胞缺乏NAMPT小鼠（NAMPT-ROD/-ROD）和视锥光（NAMPT-cone/-cone）显示降低视网膜NAD+水平和退行性表型，包括血管衰减，视神经萎缩，外核层厚度减小以及视网膜功能受损（Lin等，）。在具有视网膜功能障碍的多种小鼠模型中观察到视网膜NAD+缺乏症，包括光诱导的变性，链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病性视网膜病变以及与衰老相关的视网膜功能障碍。在基础条件下，感光细胞的NAD+缺乏会导致严重的糖酵解和线粒体功能障碍，并损害对中等代谢压力的正常反应，从而导致感光细胞死亡和视网膜变性（Lin等，）。此外，由于光感受器的线粒体储备有限，它们容易受到能量稳态失衡的影响（Kooragayala等，）。Lin等。（年）证明SIRT3和SIRT5对感光器的存活和视网膜稳态均至关重要。通过SIRT3，NAD+缺乏会导致线粒体蛋白异常乙酰化，从而导致线粒体功能障碍。
Nampt对于视网膜细胞的能量代谢至关重要，其缺乏会导致视网膜稳态的损害。Nampt的下游生产是缓解减损的潜在方法。NMN（毫克/千克），共4周腹膜内注射在NAMPT改善暗视和明视视网膜功能和减少的感光体死亡-ROD/-ROD和NAMPT-cone/-cone小鼠。同样，腹膜内注射NMN（mg/kg）10天能够保护视网膜免受光诱导的损伤（Lin等，）。
Mills等。报道称，长期服用NMN可改善与年龄相关的眼部病理变化（Mills等人，）。C57BL/6N小鼠rd8的突变会引起视网膜下小胶质细胞和巨噬细胞随着年龄的增长而积累，这与眼底浅色斑点的增加是一致的（Aredo等，；Mills等，）。）。在17个月大时，C57BL/6N小鼠的眼底有几个浅色斑点。但是，在长期补充NMN后，老年小鼠的眼底斑点明显减少。长期补充预防了C57BL/6N衰老的杆状细胞功能障碍并改善了暗视b波和明视b波，这表明通过补充NMN可以增强Muller/双极细胞和视锥细胞的功能（Mills等，）。随着年龄的增长，人类和啮齿动物的泪腺功能逐渐降低（Zoukhri，）。值得注意的是，长期服用NMN可以显着增加衰老小鼠的泪液产生（Mills等，）。
角膜是人体中最密集的神经支配组织之一，而角膜的神经支配在上皮稳态的调节中起着至关重要的作用（Boninietal。，）。神经营养性角膜病是一种具有三叉神经损伤的变性角膜疾病，表现为角膜上皮缺损，溃疡甚至穿孔（Bonini等，）。Li等。证明角膜去神经通过减少NAMPT的表达来损害上皮NAD+的水平。该过程导致SIRT1，pAKR和pCREB失活，并导致角膜上皮细胞凋亡（Li等，）。NMN治疗显着减少了失神经小鼠的伤口面积并减缓了角膜神经纤维变性。NMN的补充物恢复了SIRT1，AKT和CREB的激活水平，并逆转了细胞凋亡和上皮缺损（Li等，）。最近的一项研究还报道，结膜下注射NMN或其他NAD+前体可通过重新激活AKT信号传导有效地防止紫外线B射线（UVB）诱导的小鼠角膜组织损伤和EC凋亡（Zhao等，）。这些发现表明，NMN可以作为治疗与失明有关的多种疾病的治疗剂。
急性肾损伤（AKI）每年全世界约有万人患有AKI，给患者和社会带来了巨大的经济和社会负担。该病与超过50％的高死亡率以及慢性肾脏疾病和其他类型器官功能障碍的发展有关（Lewington等，）。衰老是AKI的独立危险因素（Kane-Gill等，），各种与年龄相关的因素导致对AKI的敏感性增加（Fan等，），包括糖尿病，高血压，血管疾病和一些医源性因素（Kane-Gill等，）。
研究表明，SIRT1和SIRT3在保护肾脏免受损伤中至关重要（Fan等，；Morigi等，）。关等。报道称NMN的给药可以通过恢复肾脏SIRT1活性来预防与年龄相关的AKI易感性（Guan等人，）。研究发现，老年小鼠的肾脏更容易受到顺铂诱导的AKI的影响，而老年肾脏中的NAD+水平和SIRT1表达较低。与年幼小鼠相比，年老小鼠的肾皮质中的NAMPT和NMNAT明显降低。四天的NMN治疗可恢复肾脏中NAD+的水平，并保护它们免受年龄相关性AKI的影响。但是，SIRT1缺乏抑制了NMN的这种保护作用，表明NMN的肾脏保护作用取决于SIRT1。NMN治疗还可以保护肾脏免受缺血再灌注损伤。与用PBS治疗的小鼠相比，给予NMN的小鼠显示出更少的缺血-再灌注损伤和更好的肾脏功能，包括血尿素氮（BUN）降低和血清肌酐水平降低，以及肾小管损害得到改善（Guanetal。，）。此外，已显示NMN可通过抑制内源性Nampt减轻糖尿病性肾病肾纤维化（Chen等，）。
总之，这些研究的结果表明，由于NMN能够恢复肾脏中NAD+和SIRT的水平，因此它可能是AKI的潜在治疗剂。
酒精性肝病酒精性肝病（ALD）作为最常见的慢性肝病，是由长期饮酒引起的，可以从酒精性脂肪肝（AFL）演变为酒精性脂肪性肝炎（ASH）（Seitz等人，）。乙醇诱导的NAD+耗竭参与了乙醇诱导的脂肪变性，氧化应激，脂肪性肝炎和胰岛素抵抗的发展（Luo等人，）。然而，NMN治疗维持了NAD+的水平并恢复了乙醇诱导的TCA循环代谢产物的改变（Assiri等，）。NMN还成功地阻止了乙醇诱导的血浆中丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）的血浆水平升高，这是肝脏的两种受损生物标志物。RNA-seq分析显示乙醇改变了个基因的表达，其中25％通过NMN处理被改变（Assiri等，）。丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）途径是受NMN显着影响的信号途径之一。先前的研究表明，激活转录因子3（Atf3）与NAD+/NADH比率相关，并且可以被乙醇诱导（Mohammadnia等，）。Atf3升高也与ALT和AST升高相关（Allen-Jennings等，）。此外，在酒精性脂肪性肝炎患者中发现Atf3过表达（Mohammadnia等人，）。有趣的是，NMN标准化了细胞外信号调节激酶1/2（Erk1/2）信号传导并降低了Atf3的表达（Assiri等，）。
其他疾病和身体机能的改善与卵母细胞质量下降有关，雌性哺乳动物的生殖衰老是不可逆的过程，伴随着NAD+水平的降低（Bertoldo等，）。然而，施用NMN有望恢复衰老小鼠的卵母细胞质量和生育能力，并逆转母体年龄对发育中的胚胎的不利影响，这表明NMN可以拯救哺乳动物的雌性生殖功能（Bertoldo等，）。卵母细胞分泌因子信号中多代肥胖引起的摄动也可以通过补充NMN来归一化（Bertoldo等人，）。但是，NMN不能保护卵巢储备免受放射疗法和化学疗法的影响，例如γ射线辐射或环磷酰胺（Stringer等人，年）。
抑郁症是一个主要的心理健康问题，对个人健康和社会负担影响特别大。先前的研究表明线粒体功能障碍和ATP生成减少会导致抑郁症（Allen等人，）。最近，谢等人。报告指出，在皮质酮（CORT）诱导的抑郁小鼠模型中，NMN可以通过增强SIRT3的活性来改善线粒体能量代谢，从而减轻抑郁样行为（Xie等，）。转录组和代谢组学分析表明，NMN抑制了CORT诱导的脂质合成，刺激了β-氧化和糖酵解，并改善了TCA循环以增强线粒体中的ATP产生。
此外，还报道了NMN可以增强衰老小鼠的骨骼肌线粒体氧化代谢（Gomes等，），改善昼夜节律小鼠的肝线粒体功能（Peek等，），减少DNA损伤并防止辐射诱导的白细胞计数，淋巴细胞和血红蛋白的变化（Li等，）。最近，一项研究报道了NMN治疗可改善成年小鼠和受辐照成年小鼠通过SIRT1途径促进间充质基质细胞的自我更新，促进成骨作用并减少成脂作用（Song等，）。此外，NMN补充剂可通过抑制硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）–NLRP3炎性体途径减轻铝诱导的骨损伤（Liang等人，）。这些发现进一步证明NMN可用于治疗多种涉及NAD+下降的疾病。
总结翻译：NMN在体内转化为NAD+大量研究结果表明对10种因年龄增长而产生的一些疾病呈现良好效果*NMN只作为日常膳食补充剂，不作为治病处方药，如果已经生病请在营养师医师的建议下服用烟酰胺单核苷酸通过增加人体内的NAD+水平来改善各种疾病。NMN是用于治疗多种疾病的有前途的分子，包括糖尿病，肥胖症，缺血再灌注损伤，心力衰竭，阿尔茨海默氏病，视网膜变性，急性肾损伤等
NMN给要得治疗效果及研究记录表明正常日摄取量不超过mg无任何副作用不良反应NMN补充剂的可能有害作用尽管NMN的好处显而易见，但一些研究表明人们需要谨慎使用它。将NMN保持在较低水平有利于轴突的存活（DiStefanoetal。，）。NMN积累可促进Wallerian或类似Wallerian的退化，这与物理神经突损伤有关。抑制NAMPT或维持NMNAT活性可以通过阻止NMN的增加来保留横断的轴突和远端轴突残端的结构和功能。值得注意的是，由于长期NAD+消耗对保护轴突有害，因此显示了急性损伤后抑制NMN积累的时间窗（DiStefano等人，）。为了降低NMN的水平并维持NAD+的产生，通过通过绕过NMN形成的替代途径生成NAD+，引入了烟酸核糖苷（NAR）来治疗化学疗法诱导的轴突变性（Liu等人，）。
据报道，较低剂量的NMN可能更有效，更安全，例如，大脑对NMN的浓度可能更敏感（Park等，）。较低剂量的NMN给药可改善女性不育症，并提高卵母细胞质量。过量服用NMN可能对生育的其他方面产生一些不利影响（Bertoldo等，）。腹膜内注射NMN会增加患有HFD的肥胖母亲的雄性后代的精子氧化应激并降低精子质量，而口服NMN则没有这些作用（Youngson等，）。这些数据表明，NMN的作用很复杂，治疗剂量或给药方式在未来需要进一步研究。
仔细地，肿瘤细胞中的NAD转化率高于非肿瘤细胞。在许多类型的肿瘤中，NAMPT的表达水平升高并与肿瘤进展阶段呈正相关，这表明NAMPT/NAD+的下调可能成为抗癌治疗的策略（WangB.等。，;Gujaretal。，）。值得注意的是，SIRT1作为下游靶标，在不同情况下既具有抑癌作用。
鉴于NMN在各种人类疾病小鼠模型中均显示出高功效和益处，已开展了NMN的多项临床试验以研究其临床适用性（表2）。这导致一些NMN的胶囊制剂被批准并作为健康补品投放市场（Poddar等人，）。
NMN已经作为膳食补充剂推向市场，并暂无任何不良反应副作用等结论早期人们”富豪们“通过直接静脉注射NAD+来做到抗衰老效果，优点：吸收好\缺点：不循序渐进NAD+代谢已被证明是生物化学反应的重要组成部分，是各种生理过程之间的联系。补充NAD+对抗衰老有明显作用，NMN也在所有NAD+前体中表现最亮眼，由于NAD+分子过大不能直接吸收，所以推荐采用NMN作为补充剂。在衰老过程中，NAD+生物合成的减弱和NAD+消耗的加速会导致多个组织的功能障碍。降低的NAD+水平会干扰许多生化过程，例如，沉默调节蛋白的异常脱乙酰活性。异常sirtuin活性的下游变化包括转录模式，线粒体通透性，mtROS产生和氧化应激反应。如在NAD+生物合成的中间体，NMN是加强NAD+代谢和减轻与年龄相关的病理过程有前途的试剂在体内，这已将NMN提升到临床试验阶段。NAD+代谢途径的更多细节以及NMN的应用正在吸引人们进一步研究。
如何挑选好的NMN产品选购NMN第一看红色枫叶，进口保障/第二看充电黑马LOGO确定三次质检买的放心部分素材引用自：frontiersin.org/article
关键词：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD），烟酰胺单核苷酸（NMN），衰老，糖尿病，肥胖症，阿尔茨海默氏病
原编辑者：
MarioAntonioBianchet，美国约翰霍普金斯大学医学院
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