早期脑水肿是心脏骤停复苏后的不祥征兆。脑水肿除了代表损伤严重程度外，还可能通过影响毛细血管血流，增加毛细血管-组织氧梯度，或增加颅内压而导致继发性脑损伤，尽管这是可预防的。这些影响可能会减少脑血流和供氧。脑水肿的严重程度可以通过CT成像上灰白质衰减比(GWR)来大致评估。先前研究表明，严重水肿(GWR1.1)很可能反映了不可恢复的脑损伤。这些研究发现，GWR为1.2-1.3的患者恢复情况各不相同。
目前尚不清楚轻中度脑水肿是否可干预的继发性脑损伤。我们分析了大量具有潜在可恢复性早期脑水肿的受试者，对其基线临床表型进行描述，并尝试确定与神经系统良好预后有关的可干预因素。具体来说，我们假设较高的镇静剂量、33℃的目标体温管理和血浆渗透压升高与改善预后相关。
方法研究设计和患者匹兹堡大学人类研究保护办公室批准了这项研究。该研究是一项回顾性、观察性队列研究，包括院外心脏骤停(OHCA)复苏后入住宾夕法尼亚州西部单中心的连续患者，初始头颅CT显示GWR1.2-1.3。在二次分析中，我们纳入了GWR为1.2~1.4的患者。我们排除了符合下列标准的患者：在自主循环恢复(ROSC)后6小时内苏醒（听从口头指令）或死亡，在ROSC后24小时内未进行头颅CT成像，年龄18岁，以及因创伤或原发神经事件(如颅内出血)而心脏骤停。对所有昏迷的OHCA患者进行头颅CT成像是我们的临床治疗标准。我们不为事先要求禁止重症监护的患者进行成像，或在极少数情况下，由于明显的临床状况不稳定而无法安全成像（如需紧急机械循环支持）。我们利用前瞻性的登记册以识别患者，包括所有接受我们的心脏骤停后服务(PCAS)治疗的患者。我们之前已详细描述了PCAS服务的作用以及我们的标准临床实践。
预测因子和结局对于每个患者，我们用尾状核（灰质）密度（Hounsfield单位）除以内囊密度来计算GWR。若内囊显示不佳，我们用枕下灰质密度代替。我们将GWR记录到小数点后两位。如上所述，我们既使用GWR来确定患者是否符合纳入资格，也将其作为预测因素，因为我们观察到GWR即使在1.2和1.3之间也与预后有很强的相关性。我们使用PCAC来量化心脏骤停后疾病的严重程度，这是一种经过验证的心跳骤停后疾病严重程度的衡量标准。我们将心脏骤停病因归类为心因性与其他，并包括其他标准的Utstein模式下的预测因子：目击下心脏骤停、CPR持续时间以及肾上腺素剂量。我们根据生物学合理性选择了其他协变量，包括将目标温度管理(TTM)设置为33℃，而非36℃，因为更深一步的低温可能会同时减少水肿和脑氧代谢率。同样，我们将平均动脉压（MAP）也作为一个预测因素，常规做法是放置动脉导管进行有创血压监测。重症监护病房护士至少每小时记录一次MAP和其他生命体征。我们从电子病历中提取所有生命体征和化验值，并计算入院后24小时内的时间加权MAP，方法是将最后记录的MAP值向前推进，直到有新的数值被记录。我们通常在心脏骤停后第一天每隔4~6h采集一次动脉血气，并计算动脉血氧分压(PaO2)和二氧化碳分压(PaCO2)的时间加权平均值。由于血浆渗透压的变化可能会影响脑水肿，我们进一步考虑将具有渗透活性的血浆溶质作为预测因素。这些指标包括血钠、白蛋白和血糖水平，以及估计的血浆总渗透压，我们在最初的24小时内计算为2*[钠]+[葡萄糖]/18+[血尿素氮]/2.8。我们还考虑了这些值从发病到24小时的变化，因为血管外脑组织液的有效渗透压当量与血浆的有效渗透压当量平衡很慢，血浆渗透压快速上升可能会逆转脑水肿。最后，我们考虑了如下因素：用于镇静的异丙酚、甘露醇、高渗盐水、抗血小板治疗和抗凝剂。主治医生评估患者颅内压升高的程度并决定甘露醇和高渗盐水的使用。我们将所有药物作为二元分类变量，不考虑剂量。
研究的主要结果是无严重神经损伤的生存状况，将其定义为出院时1-3级的脑功能分级(CPC)。PCAS主治医生应每天对患者进行未镇静时的评估(除非镇静中断为禁忌症，如在顽固性低氧血症需要神经肌肉阻断剂的情况下)，直到死亡或出院。
统计分析我们采用描述性分析来总结人口统计学特征。采用未调整和调整后的Logistic回归来检验每个预测因素与预后之间的关联。我们在调整后的模型中加入了与预后显著相关的变量(P0.05)。作为二次分析，我们使用逆概率加权来估计平均MAP、PaCO2、PaO2、TTM33℃和渗透疗法(甘露醇和高渗盐水联合治疗)的平均治疗效果，并使用其他可用的协变量来预测暴露或治疗的概率。最后，我们进行重复分析，将队列限制在心脏骤停后6小时内获得CT成像的患者。我们使用STATA进行所有统计学分析。
结果在研究期间，我们共确定了例院外心脏骤停患者，其中例符合纳排标准(图1)。中位年龄57岁[IQR：48-67]，女性82例(占38%)，最常见的表现为室速或室颤(占32%)(表1)。绝大多数(88%)CT扫描是在心脏骤停后6小时内完成的。43例(占21%)患者发生1-3级CPC，存活患者平均住院时间为15天[IQR：9-22]。
在未经调整的模型中，多个因素与预后相关(表2)。抗血小板治疗与心脏骤停的病因有关，因此它不包含在调整后的模型中。在调整后的模型中，PCAC4vs2(调整后OR：0.11，95%CI(0.03±0.45))与预后呈负相关，但无预测因素与预后呈正相关。在我们调整后的分析中，包括TTM、MAP、PaO2、PaCO2、高渗药物管理和丙泊酚使用在内的可干预的治疗过程与预后无独立相关性。当我们将纳入标准扩大到GWR1.2-1.4的患者时，人符合纳入标准，其中人(占26%)出院时CPC为1-3。调整后的模型基本相似(补充表S1)。我们使用逆概率加权来估计平均治疗效果的二次分析的结果是相似的，无任何治疗和预后之间有显著关联，当我们将分析限制在心脏骤停后6小时内接受CT成像的患者时，结果仍是如此。
讨论我们没有发现改善轻中度脑水肿患者预后的可干预治疗手段。氧化应激或炎症破坏血脑屏障(BBB)，导致大的渗透活性分子和液体外渗，这些物质通常被排除在细胞外液之外，尽管有数据表明，离子迁移和通过水通道蛋白的主动运输在轻中度脑水肿群体中比BBB破坏发挥更大的作用。同时，缺氧导致能量衰竭，导致细胞内钠水潴留。在严重的缺氧缺血性损伤中，细胞坏死破坏了所有的动态平衡，在影像学上表现为严重水肿。
脑水肿是心脏骤停后继发性脑损伤的一个潜在的可干预因素。严重水肿的占位效应可增加颅内压并减少脑血流。在较轻微的病例中，血管周围星形胶质细胞末端的局部水肿可引起微循环灌注不良，并形成扩散屏障，从而导致脑组织缺氧。目标温度管理(TTM)在心脏骤停后人群中广泛使用，可能通过多种机制减少脑水肿。在调整模型中，未发现TTM与预后之间的关联。
通过给予高渗药物来增加血浆渗透压，可以通过从脑组织中抽出水分来减少非心脏骤停人群中的脑水肿。心脏骤停动物模型显示了高渗治疗在小鼠和猪身上的抗水肿效果。然而，随着BBB的损伤，如血管性水肿，高渗治疗可能会加剧脑水肿。由于心脏骤停后脑水肿是多因素的，对BBB的损害可能有助于解释为什么在目前研究中未看到高渗疗法的任何生存益处。选择性偏倚，即病情较重的患者要么接受高渗疗法，要么因代谢紊乱或终末器官衰竭而致血浆渗透压随时间自然增加，这也可能是混杂因素。
本研究有几个局限性。单中心、回顾性设计限制了对其他机构的推广。在选择队列时，我们基于CT对水肿进行分类是出于实用的原因，因为CT在持续复苏的不稳定患者中具有广泛的可用性、快速性、简易性。然而，与磁共振成像(MRI)相比，CT对轻度或局限性水肿不敏感。因此，我们无法评论我们评估的预测因素对CT上不明显的隐匿性水肿的潜在效能。我们纳入了在心脏骤停后24小时内接受头颅CT检查的患者，但未考虑在这一范围内从昏迷到成像的时间。ROSC前2小时内的头颅CT可能无法预测预后。我们将水肿的影像学测量视为时间不变量，这过度简化了复杂的生理过程，并可能给我们的队列带来了不可测量的异质性。同样，MAP、氧合和通气是复杂的连续生理现象，但只能间歇性采样。我们对每日平均值的考虑可能忽略了临床上的重要现象(如，尽管平均值正常，但一小时的严重缺氧或低血压可能是有害的)。由于临床医生致力于将这些值保持在相对正常的目标范围内，这些参数(表1)中的观察变异性可能不足以检测与预后的相关性。预测因素与结局之间的复杂因果关系或患者之间的异质性也可能掩盖保护性因素。例如，较高的MAP可能会改善一名患者的脑血流量和预后，但可能是另一名患者即将发生的疝气所致。将这些生理参数暴露在统计模型中目前正处于研究中。
在选择实验室数值作为预测恢复的候选指标时，我们选择的是易提取并易使用的数值。因此，我们最终纳入的变量并不全面。其中未包括的一个值是神经元特异烯醇化酶(NSE)，这是因为本中心没有常规测量NSE值，而其他研究模型中使用了NSE来预测心跳骤停后恢复。因为在这个队列中观察到的有利结局相对较少，所以存在着模型过拟合的风险。这一点和多重共线性可以解释观察到的未经调整和调整后的模型之间参数估计的不稳定性，以及缺乏显著相关的独立预后预测因素。逆概率加权处理估计只能部分克服这一局限性。
总而言之，我们研究发现心脏骤停后脑水肿是一个预后不佳的征兆。目前在常规的临床治疗方法的有效性似乎并不充分。仍需更多的研究来阐明水肿形成的潜在机制并开发更灵敏的检测方法，以便应用于病情不稳定的患者，并确定个性化的治疗目标。
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